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mRNA巨头败走罕见病,中国创业者还跟吗?

mRNA的下一站会是罕见病吗?

就在6月15日,mRNA巨头莫德纳()首席执行官斯特凡内·班塞尔()公开表示,莫德纳要做一家罕见病公司。有心人也已经从该公司的公布的管线中看出了转型的端倪。


(资料图片)

这又给新冠疫情之后,mRNA技术的命运走向增加了新的可能性,给紧紧跟随的后来者,增加了新的不确定性。

mRNA疫苗的市场正在急剧萎缩。2021年到2022年,mRNA疫苗为辉瑞和莫德纳分别大赚了780亿美元和360亿美元,短暂成就了新一代“药王”。2023年第一季度形势急转直下,受新冠疫苗收入大幅下降影响,二者第一季度的营业收入分别同比下滑了26%和70%。

尽管FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会全票通过,认为FDA应该更新新冠疫苗,引入新的针对Omicron毒株的XBB亚型的新疫苗,但是,相关企业继续靠新冠mRNA疫苗大赚特赚,也不太可能了。

mRNA必须开辟一个新的市场。作为领头羊,莫德纳的已经连续将mRNA这把快刀刺入了好几个重点领域,肿瘤、猴痘、呼吸道合胞病毒()、流感、罕见病都在其中,其中最高调的还要属肿瘤疫苗。国内企业已经紧紧跟上,甚至有了成果。

正当全世界都以为,肿瘤疫苗是mRNA攻占的下一个城池之时,莫德纳的重心忽然又一个急转弯,这释放了什么信号?国内企业又该如何选择?

mRNA巨头败走罕见病

莫德纳将主攻方向定为罕见病,是一项情理之中,意料之外的选择。在其背后,在新冠疫情中立下大功的mRNA技术,急需一个新的商业上的成功来巩固胜利、稳住投资人的信心。不过,目前看来,整个自证的过程似乎在节节败退。

原本最为莫德纳高调推崇的,还要属个性化肿瘤疫苗,这也被行业人士认为是最优希望成为mRNA技术实现下一个产业突破的领域。

按照2021年Nature Review刊发的一篇文章预测,到2035年mRNA个性肿瘤疫苗市场规模将达到70亿美元到100亿美元,风险调整后回报率可以达到32%。拜恩泰科()、莫德纳都表现得志在必得。

然而,结果似乎并不尽如人意。今年4月莫德纳在一次医学大会上直接抛出了癌症疫苗mRNA-4157(V940)联合默沙东免疫疗法“K药”()治疗黑色素瘤的一项阶段性临床试验结果——二者联合用于辅助治疗将患者复发或死亡风险降低44%。

研究者认为这是该疫苗在二期试验中的胜利,但是市场的反应却超出预期:莫德纳股价公布数据当天盘中就跌去了8%左右。这里面既有预期透支带来的影响,也因为这个数据确实不够惊艳。

要知道就在几年前,一款代号GP2的肿瘤疫苗公布的二期试验结果中,所有接受该药治疗的HER2阳性乳腺癌患者,5年随访复发率为0%!也就是所有的患者都没有复发。

当然两项试验并不能直接拿来对照,但是二者给投资人的感官刺激显然是有很大落差的。只能说,对于关注肿瘤疫苗的人们来说,无论mRNA疫苗有没有希望成为主题曲,眼下也只是以往众多期待与失望的轮回其中之一。

肿瘤是危害人类生命最严重的疾病之一。全球每年新发病例约2000万例,其中中国就占到了20%以上。肿瘤的治疗中每年仅药物的花费就超过了1500亿美元,攻克癌症几乎是全人类共同的梦想。

自从科学家破解了DNA双螺旋结构,后来又见识到人体免疫力的威力,紧接着于1990年代初发现了第一个黑色素瘤抗原后,就希望可以开发出一款疫苗可以治疗肿瘤。如今这也成为了令科学界、制药界非常上头的项目之一。以mRNA技术为主导的生物科技公司(),几乎都有肿瘤疫苗管线。

但最终的胜利则需要更加艰苦的努力,包括:克服肿瘤的差异性、个人免疫水平的不同,以及有效抗原递呈效率的不同,参与活化的细胞类型和活化部位不同等阻碍因素。

简单来说,与化药、抗体药直接将“弹药”送到人体内去对付肿瘤细胞不同,肿瘤疫苗的作用是通过激发人体免疫系统来发挥的,它的基础是特定肿瘤对应着明确的抗原,疫苗可以激发人体产生特异性的蛋白或者激发T细胞免疫记忆,从而消灭肿瘤。

这个不过程不仅疫苗要有效,人体免疫系统也要有作用。然而实践中,肿瘤药物上市往往是从末线患者开始,这些患者的免疫系统已经一片狼藉,实际上能发挥的作用已经非常有限。

而且肿瘤疫苗相关的抗原,往往也不只是存在于肿瘤中,在人体其他组织中也会有,这让针对肿瘤的细胞的定向打击很难实施。

由此可见,mRNA尽管在肿瘤疫苗开发领域更具有潜力,但是能不能做成,什么时候能做成,做成以后能发挥多大的作用,还都是未知数。

在另一个看似自然而然转弯的赛道——流感疫苗开发领域,今年4月份莫德纳宣布其首个候选流感疫苗mRNA-1010三期临床效果表现不佳。

此后,他们寄希望的RSV()疫苗,也被辉瑞和GSK两个疫苗界老一代天王抢到了先机——5月、6月GSK和辉瑞针对RSV的重组蛋白先后获FDA批准上市,莫德纳的mRNA疫苗,本来是以“快”为最大优势,现在却落到了后面,要想扳回一城,就更不容易了。

接连的挫败也让莫德纳宣布转向罕见病,颇有一种一路溃败、无奈之选的色彩。

莫德纳的肿瘤疫苗(蓝色)管线与罕见病用药管线(黄色、粉色)及研发进展情况

来自:莫德纳官网

罕见病赛道是下一个风口吗?

过去一年,刚赚到“第一桶金”的莫德纳,毫不犹豫地把这桶金砸进了更多“无底洞”。2023年莫德纳一季度报显示,2023年第一季度,莫德纳研发费用11亿美元,这相当于该公司前十年投入研发总费用的73%,相比去年同期也增长了104%。

其在研的47条管线中,36条进入了临床阶段。除了新冠疫苗,还有RSV疫苗、流感疫苗、针对新冠病毒和流感病毒起效的二价疫苗、带状疱疹疫苗、个性化肿瘤疫苗,还有治疗罕见病丙酸血症()的mRNA候选药物mRNA-3927,以及另一款治疗罕见病囊性纤维化()肺部疾病的mRNA吸入剂。

这些项目每一项研究都非常烧钱。按照莫德纳在2022年财报中透露的计划,今年他们用在研发上的投入将增加到45亿美元。这相当于疫情前莫德纳10年烧掉的资金总额的3倍。

重金投入之下,从近期研究进展来看,罕见病确实有可圈可点的成就。就在今年5月,在美国基因+细胞治疗学会年会()上,莫德纳首次公布了mRNA-3927,也就是罕见病丙酸血症新疗法的I/II期中期临床试验数据——接受治疗后,患者整体代谢失调风险降低了66%。

丙酸血症,又称为丙酸尿症、“柠檬宝宝”,是一种罕见的遗传代谢病,染色体异常导致丙酸辅酶缺乏,进而无法分解蛋白质等物质,造成代谢物积蓄,使患者“血里有酸”“尿里有酸”,过多的酸可造成患者大脑、心脏等脏器的病变。

根据报告,该病在中国浙江和上海近年来发病率约为0.32/10万和0.5/10万,国外发病率最高可达100/10万。治疗主要是限制蛋白质、高热量饮食,补充特殊配方奶粉,以减少毒性代谢物的产生,也可使用肝移植,尚无针对该病的药物获批。

除了对疾病的治疗,mRNA-3927用于丙酸血症的意义,还在于证明了“细胞内蛋白质替代疗法”治疗“与特定蛋白质功能丧失相关罕见病”的可行性。除了丙酸血症,与之类似的甲基丙二酸血症、糖原贮积病、鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症等,使用mRNA药物治疗,也都看到了初步效果。

如今莫德纳布局的罕见病用药管线中,很多还是几乎空白,没有其他玩家进入的领域,相比一片“红海”的肿瘤治疗,早有巨头把持的传染病疫苗领域,这一领域发展前景无疑更具想象力。

罕见病用药确实是非常有潜力的赛道。根据第三方研究机构智慧芽数据,全球已知的7000多种罕见病中,超过90%还没有有效药物,涉及超3亿患者,其中绝大部分是儿童。此前,因为可开发的靶点还很多,药企往往更倾向选更有市场潜力的方向,比如肿瘤药等,罕见病受到了冷落。

受到各国政策鼓励,少有的几个针对罕见病的药品,大多可以自主定价,在营收上都有很好的表现。EvaluatePharma发布的报告显示,2023年到2028年,罕见病用药销售额增长将近12%,其市场表现将优于除了罕见病用药外创新药整体表现()。

全球罕见病用药(也称“孤儿药”)销售额及占整体处方药市场的份额(2018-2028年)

来自:EvaluatePharma

而且罕见病用药也被称为“重磅药的摇篮”。从药品获批上市的规则上说,那些无药可用的领域,药品获批也更容易,很多广谱的药品比如抗癌神药PD-1,就往往是从小适应症来切入的。

从这个角度看,莫德纳转向罕见病确实顺应了新药研发的潮流。这一次,中国企业还跟进吗?

中国创业者何去何从?

过去两年,受莫德纳、辉瑞/拜恩泰科新冠疫苗的刺激,中国mRNA技术发展进入了快车道,创业企业也在短期内快速激增。然而,遗憾的是,他们都没能赶上新冠疫苗临床需求最大的时期,巨大的投入打了水漂。

在莫德纳、拜恩泰科转向个性化肿瘤疫苗研究时,中国创业者也在低调转向这一领域。就在前不久艾博生物、斯微生物、立康生命等,相继爆出个性化肿瘤疫苗获批进入临床试验等突破性消息。

尽管他们中的大多数还有较为充足的资金,但是,这些钱还是有限的,要渡过漫长的寒冬,把有限的资金押宝在哪个赛道,就非常关键了。

罕见病确实是顺应新药发展潮流的选择。全球范围看,以罕见病为主营市场的企业,如渤健,也是非常有市场潜力的玩家,市值和营业收入都是可观的——2022年渤健营收101.73亿美元,净利润29.62亿美元,同比增长超71%,总市值已经达到445亿美元。

相比传统的药物研发手段,mRNA技术本来就以研发速度快、生产效率更高等优点著称。在开发中可以直接针对患者缺少的酶“编程”,递送到细胞内起效,从理论上说,既可以更快研发出药品,又可以进一步降低药品价格,对患者来说,是非常好的消息。

对于产业界来说,mRNA进军罕见病领域,既会带来关注度、资金,加速这一领域的发展,也将成为搅局者,有望让罕见病用药靠高定价来发展的营销逻辑发生改变。

mRNA进军罕见病用药,确实是值得期待的。但是对于具体企业来说,挑战也是很大的。

从市场竞争上说,近年来,新药研发越来越难,大药厂也在关注罕见病用药。比如:2018年日本制药巨头武田制药就曾经花掉650亿美元,相当于其上一财年收入近4倍,买下了罕见病巨头夏尔,是当年最大的一笔并购。其他如赛诺菲、阿斯利康、罗氏等,也在花重金布局罕见病。

同时,与mRNA一衣带水的基因疗法也早就锚定了这个赛道。研究认为,80%左右的罕见病与基因序列“出错”有关。通过基因疗法,以及基于基因修饰的细胞疗法等,直接纠正这种错误,理论上有望治愈罕见病。从作用原理来说,这无疑更加直接,是mRNA技术有力的对手。

需要注意的是,mRNA技术实际上并没有想象中成熟,尽管新冠疫情加速了产业的发展,也在一定程度上验证了其安全性,但是,这一技术仍然有许多待研究之处。近期莫德纳、辉瑞、拜恩泰科也在面临各种诉讼,包括专利上的,也包括接种者索赔等。

从这个角度看,mRNA技术能否在短期内取得下一个产业上的突破,这个突破是不是在罕见病领域,都还是充满变数的。

而且新药研发本身就是一场豪赌,从立项到三期试验,每一步都充满惊险。可以看到,莫德纳2014年就曾与另一个罕见病巨头亚力兄()制药合作开发罕见病用药,但是这一合作并没有后续结果。这一次莫德纳能成功吗?

过去两年里,快速涌入新冠疫苗开发的mRNA初创公司,已经陷入了困境,在莫德纳肿瘤疫苗光环下,他们曾希望从中发现生机,而如今莫德纳来了一个急转弯,又把他们甩到了新的十字路口。

经过新冠疫情一战,mRNA技术的“狂热信徒”,也早已不只是生物科技公司,赛诺菲等传统巨头也都加大了投资力度。这些都在加剧mRNA赛道出线的难度。

在这个赛道上,任何人拿在手里的果实、到嘴边的鸭子,都可能功败垂成或随时被对手截胡。对于手里筹码有限的中国初创公司来说,紧紧跟随已经不是最好的选择了,或许只有选定赛道,背水一战才有出路。

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